ושוב שלום, ארז מה

ושוב שלום, ארז מה העניינים?
שים לב לכתבות הבאות וענה לי על השאלה שבסוף (ראה גם קישור למאמר למטה):

"כעשור מאוחר יותר, טען ראיין כי שינויים גנטיים
עשויים להתרחש גם לא בזמן חלוקת תא. הוא חשף חיידקים לתנאי סביבה קשים, אך לא קטלניים, בגדלו אותם על מצע שהיה עשיר במזון שלא יכלו לעכל (סוג מסוים של סוכר, למשל). המצע הכיל גם מזון שהחיידקים ידעו לעכל, אך בכמות שלא אפשרה להם להתחלק. ראיין מצא, שלאחר זמן-מה החלו מקצת החיידקים להתחלק. למרות משמעותם מרחיקת הלכת של ממצאים אלה, היה רישומם על הדוגמה המרכזית אפסי.
כעבור שלושים שנה, חזר שפירו על ניסויו של ראיין - הפעם בחיידקים מהונדסים גנטית. שפירו יצר בחיידקים מוטציה ידועה, המונעת מהם לעכל את הסוכר לקטוז. החיידקים בניסויו למדו להתגבר על ה"טעות" שהוחדרה אליהם ולעכל את הלקטוז בקצב מהיר הרבה יותר משאפשר לצפות על סמך מוטציות אקראיות. כעבור ארבע שנים נוספות, פרסמו קירנס ועמיתיו בכתב-העת Nature תוצאות של ניסויים דומים. הם מצאו, שלא הייתה הגברת קצב של כלל המוטציות, אלא רק של המוטציה הספציפית המאפשרת לעכל לקטוז. קירנס ועמיתיו העזו וטענו, כי משמעות הניסויים היא שהחיידקים עברו מוטציות אדפטיוויות, או מכוונות. הפעם עוררו הניסויים והפרשנות דיון סוער, הנמשך עד עצם היום הזה. בעקבות ניסויים שערכנו, העלינו את הטענה כי מוטציות בחיידקים עשויות להיות גם מסונכרנות, אוטו-קטליטיות (מועברות מחיידק לחיידק) ושיתופיות. תמונה חדשה נובטת, של חיידקים לומדים, שהגנום שלהם מסוגל לפתור בעיות שמציבה הסביבה ולשנות את עצמו בהתאם".
"ב-1994 פורסם בכתב העת Science מאמר שבו הראה חוקר מדעי המחשב אדלמן כיצד ניתן להשתמש ברצפי דנ"א ובאנזימים הפועלים על רצפים אלה כדי לפתור בעיות חישוביות. הוא הדגים את הרעיון בשיטה אלגנטית לפתירת הבעיה הידועה של הסוכן הנוסע, ובכך פתח תחום חדש של חישוב באמצעות דנ"א. מסתבר שהנושא אינו חדש לטבע, והגנום יודע זה מכבר לבצע חישובים. הריסניות (Ciliophora) הן קבוצה המונה כ-8000 מינים של חד-תאיים איקריוטיים בעלי ריסים מרובים. מינים מסוימים מתייחדים בכך שרצף הדנ"א שלהם מאורגן בשני גרעינים: גרעין גדול ובו הגנים המשמשים לייצור חלבונים, וגרעין קטן שכולו דנ"א טפל. בזמן חלוקה, הגרעין הגדול נעלם, ואילו הגרעין הקטן מועתק. בתום החלוקה נוצרות שתי ריסניות, שלכל אחת מהן גרעין קטן בלבד. בהמשך, הגרעין הקטן שבכל אחת מהן בונה מחדש את הגרעין הגדול. בשנת 1998, חברו הביולוגית לנדוובר וחוקרת מדעי המחשב קארי להראות, כי הגרעין הקטן בעצם מחשב את רצף הדנ"א של הגרעין הגדול. אין הוא בונה אותו על פי מרשם, אלא בפעולה הניתנת למיפוי לפעולת מכונת טורינג, כלומר כחישוב באמצעות הרצת תכנית מחשב. זהו נדבך קריטי בתמונה החדשה - יכולת הגנום לבצע חישובים הוכחה באופן ישיר!"

אם כך, מדוע זה לא אפשרי שביצורים יותר מורכבים חיות ובני אדם למשל, יווצרו גם כן שינויים מתוכננים בהתאם לסביבה או אפילו שידרוג של היצורים עצמם, שינויים שגם אם לא נוצרו ביצור עצמו אך תוכננו על ידו יועברו לדור הבא שיתפתח ויעביר את השדרוג לדור שאחריו וכך הלאה...?
------------------------------------------------
אשל בן-יעקב ואדם טננבום, "מחשבות על אבולוציה יצירתית", 'פיזיקהפלוס', גיליון מס. 1:
http://physicaplus.org.il/zope/home/he/1/BenJacob
------------------------------------------------

אנחנו יצורים קצת יותר מפותחים ומסובכים מאשר החידקים. את הרצפים של החידקים כבר גילנו ואנחנו יודעים בדיוק מה כל אחד עושה, לכן אנחנו גם יכולים ליצור תרופות למיניהם מחידקים. התחום שעוסק בזה נקרא ביוכימיה. אבל לגבי רצף הגנום האנושי, את רובו עדין לא פיצחנו והרבה מדענים עובדים על פיצוח הגנום האנושי. ישנן הרבה כתבות שאולי אתה קורא או רואה בטלויזיה שכן מנסות לשפר את הגנום האנושי. למשל, לא מזמן מצאו את הגן לגרימת התקרחות אצל הגברים, אבל כל העיניין הזה עדין בניסויים ועד שזה יצא לאור יקח עוד כמה שנים.

התשובה ניתנה על ידי מומחה KOL גב' הילה הראל

אהלן יואב,
טוב כתמיד לשמוע ממך.
השאלות שלך נעשות מאתגרות יותר ויותר.

קראתי את המאמר (הארוך) שסיפקת.
כמו בבית המשפט, זהו מקרה בו הנאשם (הגישה המדעית המקובלת) מודה בעובדות אך לא באשמה.

כמה מילים על המאמר באופן כללי לפני שנצלול לתוכו:
קודם כל הוא כתוב בשפה שאינה השפה ביולוגית הסטנדרטית וניכר שהכותבים באים ממתודולוגיה שונה הנשענת יותר על ברכי מדעי המחשב. כתוצאה מזאת טיעוניהם לעיתים פשטניים ולעיתים קשים לשילוב בשיח מדעי מקובל (והרי, כדי להתווכח קודם צריך לדבר באותה השפה). ואולם, בהתחשב בכך שמדובר בכותבים שאינם ביולוגים, המאמר מכיל מספר אבחנות נבונות והנימה הפשטנית הינה לפיכך נסלחת.
שנית, המאמר הינו עירבוביה ענקית של עובדות, והמעבר בינהם הוא אקרובטי ומסחרר, לעיתים עם קשר רופף ביותר, בבחינת "תפסת מרובה לא תפסת". האם ניסו המחברים להציג את גישתם באופן מקיף ככול האפשר, או לבלבל את הקורא לדעת בעודף יתר של אינפורמציה? אני נוטה לקוות כי זהו המקרה הראשון ולא השני. ואולם, כל המידע הזה, גם אם נכון בחלקיו, אינו קוהרנטי ואינו מתחבר למסקנה אחת גדולה כפי שהמחברים מנסים להוביל את הקורא. לטעמי, כמובן.

אני מודע לספרו המעורר הדים של קון בדבר פרדיגמות שולטות במדע ואיך מדי פעם דרוש למדע ניעור מהפכני. אין לי צל של ספק שהמחברים ניסו להיות אותה יד מנענעת, ואולם לא התרשמתי כי ידם צלחה בכך.

הטיעון היחיד שמצאתי חדשני (עבורי) ושערורייתי ממש בעיניי, הוא סיפור הריסנית ה"מחשבת" את הגנום שלה על סמך איזושהי תוכנה ומהדר (קומפליילר) עלומים. לא ידוע לי על דבר כזה או על הגות ביולוגית בכיוון זה וחבל מאד שהמחברים לא הרחיבו בנקודה זו. למשל, לא קיבלנו כל אינדיקציה שמנגנון כזה אמנם קיים ואינו היפותיזה חריגה. איך מנגנון כזה עובד? מהו הקוד (שאינו תבנית אלא "תוכנה") על פיו נכתב כביכול הגנום של הריסנית? מהו המנגנון המוציא תיכנות זה אל הפועל? היכן עוד הוא מצוי בעולם החי? בקיצור, הייתי מתייחס לטיעון הזה בחשדנות מרובה עד שלא יוכח אחרת ואם יוכח אחרת אשמח לשמוע.

מלבד הריסנית, מתארים החוקרים אין ספור מנגנונים המעידים על רמת המורכבות הגדולה של עיבוד מידע בגנום. ואולם, בעיה – הם מתפרצים לדלת פתוחה. המחברים כנראה הזינו את הידע הביולוגי שלהם משיחה עם ביולוגים קשישים ושמרניים במיוחד או מחומר לימוד לא מעודכן ולכן ברוח וצלצולים באו להתווכח עם קהיליה ביולוגית שלמה שבעצם לא מתנגדת לדבריהם.
התופעות המתוארות במאמר מוכרות וידועות לביולוגים ולדעתי כן נותנים עליהן את הדעת.

ברברה מקלינטוק שהוזכרה במאמר כאחת ממיסדות ה"זרם האחר", ושגילתה את מנגנון הטרנספוזונים, הינה בהחלט נכס מיינסטרימי של עולם הביולוגיה וכמו שצויין, אבחנותיה החריפות זיכו אותה בפרס נובל. בהחלט לא משהו שקהיליה מדעית נוטה להתעלם ממנו. הנושא של DNA נודד, או טרנספוזונים, נחקר רבות, והינו למשל אחד מנושאי המחקר המרכזיים במעבדתו של פרופ'' אבי לוי ממכון ויצמן, אצלו היה לי הכבוד ללמוד.

גישת ה"גן אחד – חלבון אחד", מזמן פשטה את הרגל, והדבר ידוע היטב בקהילה הביולוגית. את הפרדוקס בין נפח המידע הדרוש "לבנות אדם" לבין מיעוט הגנים שלנו (~30,000) מנסים ביולוגים לייחס לשורה של תופעות "מנפחות מידע" כגון שחבור (Alternative splicing) אשר מייצר חלבונים שונים מאותו הגן, בקרות התבטאות גנים מורכבת, אקראיות סומאטית מוגברת (כמו בתהליך יצירת הנוגדנים עליו הרחבתי בתשובותיי הקודמות), קומבינציות של גנים ביצירת קומפלקסים חלבוניים ומסרים מורכבים (כמו מנגנון "טביעת האצבע החיסונית" המתבטאת באוסף סמנים יחודי על כל תא: מנגנון HLA). יש גם מידע שאינו גנטי אלא "רוכב" על מנגנון ה-DNA כמו מתילציה, מידע זה נקרא מידע אפי-גנטי והבנתנו אותו לוקה מאד מאד בחסר (פרוייקט הגנום לא מתייחס אליו כלל). פרופ'' חיים סידר מהאונ. העברית הוא מחלוצי התחום. גם מולקולות סוכר מורכבות המוספות לחלבונים מהווים מקור לא מבוטל של אינפורמציה אשר את טיבה אפילו לא התחלנו להבין (ואולם ישראל היא מקור למספר חברות ביוטכנולוגיה חלוציות העוסקות בנושא זה כמו GlicoMinds).
המחברים ציינו כמה פעמים שהתמונה כיום אינה שלמה. אין ספק שכך הדבר ולא תמצא ביולוג תבוני שיטען אחרת. לכן אנו חיים עתה ב"רנסאנס של הביולוגיה" עם מנגנונים מהותיים המתגלים בהפרש של שנים בודדות ולעיתים אף חודשים. בתחום הדעת בו "הכל" כבר שלם ומובן, קידמה מדעית כזו לא היתה מתקיימת.
כמו כן, מוכר היטב המנגנון של החלפת גנים בין מיקרואורגניזמים, מה שנקרא Horizontal transfer, ואם גם תאים של יצורים רב תאיים עושים זאת, הדבר יהיה מרשים מאד בעיניי אך לא בלתי נתפס או מערער אמות סיפין.

בקיצור, כל הנאמר לעיל מוכר וידוע לביולוגים. אז על מה הויכוח בעצם?
המחברים רוצים להראות שלא הכל מונע ע"י אקראיות של גן יחיד זה או אחר. שיש גם חישוביות של "רשת נוירונים", שגנים לא עובדים לבד אלא בקומבינציה.
מצויין, טוב ויפה. יש תחום דעת חדש ומלבלב בימים אלה העוסק בדיוק בגישה זו לדברים ונקרא "system biology" ושם מנסים לראות את המערכת כמכלול המגיב כקונצרט ולא כאסופה של כלי נגינה בלתי תלויים. גם כאן, אין ויכוח עם הביולוגיה.

אלא מה, אין כל "בשר" לאורך כל אותם תשעה עמודים עמוסי אינפורמציה של המאמר, לגבי האלטרנטיבה לאקראיות. כל התהליכים שתוארו, מורכבים ככול שיהיו, עדיין מוזמנים בסופו של היום ע"י שינויים אקראיים, ואם המחברים חושבים אחרת, חובת ההוכחה עליהם והם לא סיפקו אותה כלל.
כשהגיע הזמן לשמוע מה הם מציעים, הם נכנסו לשורה של תיאורים עמומים ומעורפלים ביותר בדבר "פרדוקס קיומי", "קפיצת מדרגה", "חישובים". הכל תלוי באוויר, שום דבר לא חד, ברור, מוכח.
זה החמיר כשהם התחילו לדבר על "מוח על", "עיצוב המושבה" ו"אינטרס קבוצתי", כבר התחלתי להרגיש זלזול קל באינטליגנציה של הקורא.

אפשר לצפות ליותר מאנשים המורגלים במתודה מדוייקת כמדעני מחשב, והם לא עומדים בה. זה מה שנקרא בעגה המקצועית "נפנוף ידיים", היינו שימוש במילים גבוהה-גבוהה בלי הרבה תוכן מאחורי. תכלס – מה הם הראו באמת? כלום.

בקיצור (אני לא רוצה לחטוא כמו המחברים ולכתוב הרבה מדי ולומר מעט מדי),
אני לא רואה היכן האלטרנטיבה המובטחת לאקראיות בבסיסם של הדברים.
אני לא רואה עדות כלשהי, אפילו לא ברמז, לדבר מה מכוון (במובן של: חושב, מתכנן, מנתח נתונים ואז בונה בכוונה תחילה).
לומר "משמעות הניסויים היא שהחיידקים עברו מוטציות אדפטיוויות, או מכוונות" זה טוב ויפה אבל זו פרשנות. אפשר להתווכח עם פרשנויות אבל זה תמיד פחות מוצלח מלרדת לעומקו של הטיעון ולדבר ברמה הזו. מה בדבר מנגנון ל*איך* זה עובד בפועל?

אני מאתגר אותך לדלות פיסת עדות מסויימת המדברת אליך מן המאמר ולדון מדוע היא טוענת כנגד האקראיות, מפני שלהגיב אחד אחד כאן זה יותר מדי בשבילי.

שתי נקודות לקינוח:
- זמן הפיתוח של תרופה חדשה הינו קרוב יותר ל-15 שנה מאשר ל-5 שנים. אולי המחברים התכוונו לזמן המחקר. אולם אם מוסיפים את כל שורת הניסויים הדרושים לקבלת אישור לשימוש בתרופה, אז מהישיבה הראשונה של המדען על הבעיה ועד המוצר החדש על המדף עוברות כ-15 שנה. נוסיף על כך את זה שיש אינספור גורמים שיכולים לחסל פרוייקט פיתוח תרופה במהלך הדרך, ולא כולם מדעיים טהורים. לכן, תרופות הן אחד המוצרים הקשים והיקרים ביותר לפיתוח בעולם כיום. פיתוח תרופה אחת נאמד בחצי עד מיליארד (!!) דולר.

- נקודה אחת של חסד שנבלעה בשלל העדויות במאמר היא הטענה שמיקרואורגניזמים אינם בהכרח אסופה של בודדים וכי הם פועלים כקהילה משתפת פעולה. לדעתי גישה זו תזכה בעתיד ליותר ויותר עדנה ואני מעריך כי נגלה שיריבינו החיידקים הרבה יותר "חכמים" מכפי שאנו רגילים לחשוב, וכי הם בעצם מעין "אורגניזם רב תאי עם תאים מפוזרים" בעלי תקשורת מורכבת ותגובה קבוצתית לסביבה, כמו למשל החלטה קבוצתית לתקוף ע"י הפרשת רעלנים. ואולם זו תחזית שלי ואתה מוזמן לקבל אותה כלא יותר מכך.

היה מייגע משהו (היו בעיות טכניות מאחורי הקלעים, שלא תדע..)
אך גם מספק לענות לך.
שמחה ואריכות ימים
ארז ליבנה

התשובה ניתנה על ידי מומחה KOL גב' הילה הראל

---